Tiefes Phenotyping" identifiziert Abnormitäten in ME/CFS

Postinfektiöse myalgische Enzephalomyelitis / Chronisches Müdigkeitssyndrom (PI-ME/CFS) ist eine ausgeprägte, zentral vermittelte Erkrankung mit nachweisbesüchtigen autonomen, immun- und metabolischen Dysfunktionsfunktionen, wie neue "tiefe Phänotypisierungs"-Daten nahelegen.

Die Studie wurde 2016 an den US National Institutes of Health initiiert. Sein Ziel war es, die zugrunde liegende Pathophysiologie von ME/CFS, einer Multisystemstörung, die durch anhaltende und behindernde Müdigkeit, post-erwüstliches Unwohlsein, kognitive Beschwerden und andere körperliche Symptome gekennzeichnet ist, besser aufzuklären. Insgesamt 17 sorgfältig ausgewählte Personen mit PI-ME/CFS-Vereintnahmen innerhalb der letzten 5 Jahre wurden mit 21 gesunden Freiwilligen bei einer umfangreicheren Reihe biologischer Messungen verglichen, als in einer früheren Studie der Erkrankung untersucht wurden.

Insgesamt deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass ME/CFS "eine eindeutige Einheit ist, die durch somatische und kognitive Beschwerden gekennzeichnet ist, die zentral vermittelt werden", mit Müdigkeit, die "nach Anstrengungspräferenzen und zentraler autonomer Dysfunktion definiert wird", schrieb Brian T. Walitt, MD, vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), Bethesda, Maryland, und Kollegen in dem Papier, das am 21. Februar in Nature Communications veröffentlicht wurde.

Darüber hinaus "gibt es unterschiedliche Geschlechtssignaturen von Immun- und Stoffwechseldysregulation, die auf eine anhaltende antegene Stimulation hindeuten". Körperliche Konditionierung im Laufe der Zeit, obwohl sie nicht die Quelle der Erkrankung ist, "ist eine wichtige Folge", fügten die Autoren hinzu.

Hector Bonilla, MD, Direktor der ME/CFS Clinic und Co-Direktor der Stanford Post-Acute COVID-19-Syndrom-Klinik, Atherton, Kalifornien, wies darauf hin, dass die Probe klein und die Studie kreuzdreital war und daher wahrscheinlich dynamische Veränderungen bei den Patienten verfehlte.

Dennoch, sagte Bonilla gegenüber Medscape Medical News, "sie haben klare objektive Veränderungen bei Patienten mit ME/CFS gezeigt, die nicht in den Kontrollen zu sehen sind. Diese sind im Mikrobiom, im Immunsystem und in Metaboliten, insbesondere in der Rückenmarksflüssigkeit, vorhanden, die zu einem neuroinflammatorischen Zustand führen. Und diese sind mit autonomen Dysfunktion verbunden, die viele der Symptome erklären können, die Patienten erleben... Die Symptome werden nicht von ihnen hergestellt."

Bisher sind die einzigen Behandlungen für ME/CFS symptomatisch. Das Verständnis der Pathophysiologie ist für die Identifizierung einer krankheitsmodifizierenden Therapie unerlässlich, sagte Studienleiter Avindra Nath, MD, Senior Investigator und klinischer Direktor von Intramural Research bei NINDS, Medscape Medical News.

"Die Krankheit ist real. Aber unsere Ärzteschaft ist begrenzt, was sie tun können, um sie zu diagnostizieren oder zu beeinflussen... Das erste, was wir tun müssen, ist zu versuchen, die Pathophysiologie zu verstehen. Deshalb wurde die Studie zusammengestellt", sagte Nath.

Postinfektious Syndrome, einschließlich ME/CFS, wurden viele Namen gegeben, einschließlich der Nach-Lyme-Borreliose, Gulf War Krankheit und in jüngerer Zeit, lange COVID. Mit ME/CFS war das Epstein-Barr-Virus historisch einer der am häufigsten assoziierten Auslöser, obwohl mehrere andere virale, bakterielle und Umweltgifte involviert waren.

"Es gibt eine ganze Reihe dieser Dinge, die sehr ähnliche Symptome oder sich überlappende Symptome haben... Es ist durchaus möglich, dass sich die zugrunde liegende Pathophysiologie zwischen all diesen Syndromen überschneide", bemerkte Nath.

Ein weiterer ME/CFS-Experte, der nicht an der Studie beteiligt war, sagte der Forscher Michael VanElzakker, PhD, von der Neurotherapeutics Division an der Harvard Medical School und dem Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, dass die Möglichkeit der Antigen-Beharrlichkeit des infektiuzierten Erregers, die aus der in der Studie durchgeführten Profiling des Immunsystems resultiert, bemerkenswert ist und eine weitere Studie verdient.

"Für mich wären der offensichtliche nächste Schritt Techniken wie gewebebasierte Tests und T-Zell-Sequenzierung, um zu versuchen, zu verstehen, was genau diese Antigene sind und was ihre Quelle sein könnte. Wichtig ist, dass es bei allen Patienten wahrscheinlich nicht die gleiche Antigen- oder Erregerquelle ist, aber das ist eine Frage, die eine Antwort braucht", sagte VanElzakker.

Bemerkenswert ist, dass die 17 Studienteilnehmer von einem Expertengremium aus ersten 484 Anfragen und 217, die sich detaillierten Fallprüfungen unterzogen, entschieden hatten. Sie mussten mindestens eines von drei veröffentlichten ME/CFS-Kriterien erfüllen und einen mittelschweren bis schweren klinischen Symptom, wie sie durch mehrere Ermüdungswerte bestimmt werden. Keiner erfüllte die Kriterien für psychiatrische Diagnosen.

Doch selbst in den Fällen, die die Studienkriterien erfüllten, tauchten die zugrunde liegenden Ursachen in 20% der Teilnehmer im Laufe der Zeit auf, was auf eine diagnostische Fehlzuschreibung hindeutet. "Diese Voreingenommenheit der Fehlklassifizierung hat wichtige Auswirkungen auf die Interpretation der bestehenden ME/CFS-Forschungsliteratur", schrieben die Autoren.

VanElzakker kommentierte: "Die Tatsache, dass diese Forschungsstudie wahrscheinlich die detaillierteste Arbeit war, die viele dieser Patienten jemals erhalten hatten, ist eine ernsthafte Anklage gegen die Priorisierung unserer aktuellen gewinnbasierten Gesundheitssysteme von 15-minütigen Arztterminen. Es ist fast sicher, dass auch andere Patienten von einer intensiven Detailarbeit profitieren würden."

Mehrere normitäten identifiziert

Es gab keine Unterschiede zwischen dem PI-ME/CFS und Kontrollgruppen in der Beatmungsfunktion, Muskelsauerstoffversorgung, mechanischer Effizienz, ruhender Energieverbrauch, basaler mitochondrialer Funktion von Immunzellen, Muskelfaserzusammensetzung oder Körperzusammensetzung, was auf das Fehlen eines Ruhezustands mit geringer Energie hindeutet, sagten die Autoren.

Bei 40-minütigen Kopf-Neigungs-Table-Tests gab es keine Unterschiede zwischen dem ME/CFS und Kontrollgruppen in der Frequenz oder orthostatischer Hypotonie oder der ausgedehnten orthostatischen Tachykardie. Ein 24-stündiges ambulantes Elektrokardiogramm zeigte jedoch, dass die Patienten mit PI-ME/CFS die Herzfrequenzvariabilität verringert hatten. Sie zeigten auch eine erhöhte Herzfrequenz im Laufe des Tages, was auf eine erhöhte sympathische Aktivität und einen verminderten Rückgang der Nachtherzfrequenz hindeutet, was auf eine verringerte parasympathische Aktivität hindeutet.

"Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass es eine Veränderung des autonomen Tons gibt, was eine regulatorische Veränderung des Zentralnervensystems impliziert", schrieben Walitt und Kollegen.

Bei der "Effort-Ausgaben-Ausgaben für Belohnungsaufgabe" zeigten die Teilnehmer mit PI-ME/CFS signifikante Unterschiede in der "Bemüdungspräferenz" oder einer Tendenz, die schwierigeren Aufgaben zu vermeiden, sowie eine Verlangsamung des Knopfdrucks im Vergleich zu den Kontrollen, auch mit einfacheren Aufgaben. Dieses Muster deutet darauf hin, dass diejenigen mit PI-ME/CFS "zustürmten, um die Anstrengung und die damit verbundenen Gefühle des Unbehagens zu begrenzen", schrieben die Autoren.

Nath beschreibt dieses Verhalten als ähnlich wie "wenn man eine Grippe entwickelt, hat man das Gefühl, dass man sich einfach im Bett hinlegen und sich selbst nicht verletzen möchte. Es ist nicht so, dass du nicht in der Lage bist, [die Aufgabe] zu tun, aber dein Körper sagt dir, dass du es nicht tust. Ihr Körper will nur die Infektion bekämpfen... diese Leute springen einfach nie zurück."

Im Vergleich zu den Bedienkontrollen konnten die Teilnehmer mit PI-ME/CFS eine moderate Griffkraft nicht beibehalten, obwohl es keinen Unterschied in der maximalen Griffkraft oder Armmuskelmasse gab. Dieser Leistungsunterschied korrelierte mit einer verminderten Aktivität der rechten temporal-parietalen Kreuzung, eine neue Beobachtung, die darauf hindeutet, dass die Ermüdung in der PI-ME/CFS-Gruppe "auf die Dysfunktion von integrativen Hirnregionen zurückzuführen ist, die den motorischen Cortex antreiben, dessen Ursache weiter erforscht werden muss", schrieben Walitt und Kollegen.

Bei Herz-Lungen-Tests waren Spitzenleistung, Spitzeninstaxe, Spitzeninstreblichkeit, Spitzenherzfrequenz und Peak VO ₂ alle niedriger in der PI-ME/CFS-Gruppe, was mit einem Unterschied von etwa 3,3 metabolischem Äquivalent zu den Task-Einheiten korreliert. Die unterschiedliche kardiorespiratorische Leistung bezieht sich auf "autonomische Funktion, Hypothalamus-Hypitary-Anennnzeitachse Hyporesponsivität und muskulärer Vererbung von der Ausnutzung, die sich klinisch auf die Aktivitäten des täglichen Lebens auswirkt", sagten sie.

Bei den Teilnehmern mit PI-ME/CFS korrelierten die Katecholen in der Liquor mit der Greiffestigkeit und -bemühungspräferenz, und mehrere Metaboliten des dopamineDopaminwegs korrelierten mit mehreren kognitiven Symptomen.

"Dies deutet darauf hin, dass die Katecholenbahnen des Zentralnervensystems in PI-ME/CFS fehlreguliert sind und eine Rolle bei der Präferenz und kognitiven Beschwerden spielen könnten", sowie eine verringerte zentrale Katecholamin-Biosynthese. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit langem COVID beobachtet, stellten die Autoren fest.

Es gab erhöhte naive B-Zellen und verminderte geschaltete Speicher-B-Zellen im Blut von Teilnehmern mit PI-ME/CFS. Im Gegensatz zu früheren Studien gab es kein konsistentes Muster der Autoimmunität bei allen Teilnehmern mit PI-ME/CFS, und es wurden keine bisher unbeschriebenen Antikörper identifiziert.

Das programmierte Zelltodprotein 1, ein Marker für T-Zell-Erschöpfung und -Aktivierung, wurde jedoch in der Liquor der Patienten mit PI-ME/CFS erhöht.

Es wurden mehrere geschlechtsspezifische Unterschiede festgestellt, darunter in der Immunzellexpression in der Liquor, der peripheren mononuklearen Zellgenexpression im peripheren Blut und der Muskelgenexpression. Auch Männchen und Weibchen unterschieden sich in der zerebrospinalen Metabolomik, die die Teilnehmer mit PI-ME/CFS von Kontrollen unterschieden.

Was deuten diese Erkenntnisse auf die Behandlung hin?

Die Daten deuten auf mehrere Behandlungsauswirkungen hin. Zum einen deutet die Feststellung einer möglichen Immunerschöpfung darauf hin, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren therapeutisch sein könnten, indem sie die Freigabe fremder Antigene fördern. Immunstörungen führen zu neurochemischen Veränderungen, die neuronale Schaltkreise betreffen, was ein weiterer Interventionspunkt sein könnte, schlugen die Autoren vor.

Auf der anderen Seite kann "der Versuch, nachgelagerte Mechanismen mit Bewegung, kognitiver Verhaltenstherapie oder autonomen gerichteten Therapien anzusprechen, nur begrenzte Auswirkungen auf die Symptombelastung haben, da es die Ursache von PI-ME/CFS nicht angehen würde", stellten sie fest.

Kombinationstherapie, die mehrere Wege zusammen mit einem personalisierten Medizinansatz anvisiert, sollten in Betracht gezogen werden, sagten sie.

Nath sagte Medscape Medical News: "Ich denke, das Wichtigste ist, diese Patienten nicht zu diskontieren... Sie haben eine echte Krankheit, und wir müssen ihnen gegenüber empathisch sein. Wir müssen auch sicherstellen, dass sie nicht etwas Unterwächtliches haben, das behandelbar ist, und sie dann symptomatisch so gut wie möglich behandeln. Wenn nicht, dann verweisen Sie sie an ME/CFS-Studien oder Kliniken, in denen sich Menschen auf diese Bedingungen spezialisiert haben und mit ihnen arbeiten."

Die Studienautoren und VanElzakker berichteten von keinen relevanten finanziellen Beziehungen. Bonilla berät für United Health und Resverlogix.